Gran cantidad de factores intervienen en la transmisión
y el mantenimiento
de la malaria, condicionados en gran medida por las
características de cada país o región, pues
los aspectos climáticos y geográficos son de gran
importancia. Los factores primarios (parásito, vector,
hombre) son
imprescindibles para que la enfermedad se produzca y los factores
secundarios (biológicos, ecológicos y
etiológicos) son los que condicionan su frecuencia,
intensidad y persistencia. La distribución geográfica de la
enfermedad varía, y en ella influye la temperatura;
así, el mosquito no se desarrolla en lugares donde la
temperatura es inferior a 15 ºC ni por encima de 35ºC,
también es difícil encontrarlo a una altura de 1500
m por encima del nivel del mar 7, 64.
La
enfermedad
Dentro de las enfermedades
parasitarias el paludismo o
malaria es la enfermedad más importante si tenemos en
cuenta el número de individuos que enferman anualmente y
su impacto socioeconómico. Afecta a individuos que habitan
las regiones tropicales y subtropicales del planeta aparte de
constituir un problema creciente en viajeros que visitan los
países endémicos. Existen cuatro especies de
Plasmodium (P. ovale, P. vivax, P. falciparum y P.
malariae) que producen la malaria en humanos pero sin duda
la infección causada por P. falciparum es la
más peligrosa ocasionando la muerte en
muchos casos. La malaria es un problema de salud
pública en más de 90 países, habitados
por un total de 2 400 millones de personas; más de un 40%
de la población mundial. La prevalencia de la
enfermedad se estima en unos 300-500 millones de casos
clínicos anuales los cuales cerca de 80% son debidos a
P. falciparum y se originan principalmente en los
países africanos al sur del desierto del Sahara y cerca de
20% restante son producidos por el P. vivax, que se
encuentra ampliamente distribuido en los continentes
Asiático y Americano 84. En América
Latina, 21 países poseen áreas de riesgo para
transmisión de la malaria y dentro de estos países
Brasil,
Colombia y otros
de la región andina aportan más del 80% del total
de los casos, siendo mayor el índice parasitario para
P. vivax 34, 48, 5.
La mortalidad es aproximadamente de 1 a 2 millones de personas
cada año, siendo la mayoría en niños
pequeños, especialmente en áreas rurales remotas
con poco acceso a la asistencia médica.
Es la enfermedad tropical de mayor impacto y causa un
número de muertes superior a la de cualquier otra
enfermedad transmisible. En muchos países
subdesarrollados, especialmente en África, el
coste material y de vidas humanas es enorme, a pesar que esta
enfermedad es curable, tiene un diagnóstico precoz y un tratamiento
adecuado 34.
Se considera una enfermedad reemergente, que está
presente en más de 90 países, fundamentalmente en
áreas tropicales. Han contribuido a esta reemergencia, una
multitud de factores, dentro de los cuales se incluyen:
1. Resistencia a los insecticidas por parte del
mosquito hembra del género Anopheles.2. Inestabilidad social resultante de movimientos y
exposiciones de personas no inmunes a áreas donde la
malaria es endémica.3. Fallas en el desarrollo de vacunas efectivas
contra esta enfermedad.4. Rápida diseminación de resistencia a
las drogas antimaláricas, fundamentalmente cloroquina,
lo cual ha necesitado del uso de drogas más caras y
tóxicas y con largos períodos de
tratamiento.
En consecuencia, las recurrencias cíclicas de la
malaria en forma de epidemias, ha tenido un gran impacto en la
infraestructura de salud de países en
vías de desarrollo con
evidentes daños económicos y afectación
laboral.
Los esfuerzos para el control de la
malaria incluyen la acción
de vacunas
efectivas, la erradicación de los vectores
específicos y el desarrollo de nuevas drogas. Esta
búsqueda de vacunas ha presentado grandes dificultades y
no se vislumbra aún para un futuro cercano alguna que
muestre buena eficacia para ser
utilizada en humanos. Los resultados para el control de
Anopheles han sido limitados, a pesar del uso de
insecticidas potentes. En los últimos años han
aparecido con bastante frecuencia el fenómeno de la
resistencia por
parte del vector y la tasa de infección continúa en
ascenso. También con mayor frecuencia se manifiesta un
incremento de la resistencia de los parásitos de la
malaria a las drogas
existentes, lo que conlleva a que se necesite continuar en la
búsqueda de nuevos blancos de acción y nuevas
drogas antimaláricas, como única alternativa para
frenar el acelerado avance de esta grave infección
34.
Agente
etiológico. Ciclo vital
Ciclo sexuado:
Cuando el mosquito hembra (Culicidae del género
Anopheles) pica a una persona infectada
por Plasmodium (Figura 1) para ingerir la hemoglobina
necesaria para la maduración de sus huevos, introduce en
su estómago sangre que
contiene varios estadíos del parásito. Muchos de
estos parásitos intraeritrocitarios son rápidamente
destruidos en el interior del estómago del mosquito
mientras que los gametocitos masculinos y femeninos sobreviven y
siguen su desarrollo.
En el tubo digestivo del mosquito se inicia el ciclo sexuado:
el gametocito masculino, o microgametocito, lleva a cabo
un proceso de
maduración que conduce a la formación de un gran
número de microgametos, mientras tanto, el gameto
femenino, o macrogametocito, madura hasta una forma
llamada macrogameto. La fecundación de un gameto hembra por un
gameto macho tiene lugar en el estómago del mosquito entre
20 minutos hasta 2 horas después de la toma de sangre.
Este proceso llega a la formación de un cigoto,
la única forma diploide del ciclo parasitario. El cigoto
se alarga, se mueve, y por lo tanto se denomina
ooquineto. Esta formación tiene un complejo
apical apto a la penetración celular. El
ooquineto atraviesa la pared estomacal del mosquito
pasando entre dos células
del estómago o pasando por las células mismas y se
redondea adhiriéndose a la cara externa de esta pared y
convirtiéndose en ooquiste. Los ooquistes
sobresalen en la parte externa del estómago del mosquito
que puede alojar centenares de estos (no es el caso para P.
malariae por lo cual las infecciones son siempre leves).
El desarrollo del ooquiste conduce a la producción asexuada de numerosos
esporozoitos (alrededor de 10 000), haploides, delgados,
filiformes, con complejo apical. Al liberarse, se dispersan en el
cuerpo del mosquito. Las glándulas salivares del mosquito
contienen de 100 hasta 70 000 esporozoitos. La duración
del ciclo evolutivo en el mosquito depende del mosquito mismo, de
la temperatura y de la especie de Plasmodium (7
días para P. vivax, hasta alrededor de 35
días para P. malariae).
Figura 1. Ciclo sexuado del Plasmodium
spp.
Ciclo asexuado
El ciclo en el ser humano presenta dos fases de
multiplicación asexuada, o esquizogonia. La
primera tiene lugar en los hepatocitos (esquizogonia
exoeritrocitaria) y la segunda en los glóbulos rojos
(esquizogonia eritrocitaria).
Los esporozoitos presentes en las glándulas salivares
del mosquito son inyectados con la saliva del insecto en el
momento de la picadura (Figura 2). En una media hora, los
esporozoitos abandonan el sistema vascular
penetrando al interior de las células parenquimatosas del
hígado (células de Kuppfer especializadas
en la destrucción de partículas extrañas)
sin embargo, los esporozoitos escapan a la destrucción.
Luego se instalan en los hepatocitos donde, en menos de 48 horas,
alcanzan el tamaño de un ooquiste. Esta fase diferencia a
P. falciparum y P. malariae de P.
vivax y P. ovale. Para las cuatro especies se
observa una multiplicación asexual; pero para P.
vivax y P. ovale algunos esporozoitos pasan por una
fase de espera antes de empezar la multiplicación asexual.
Este estadio, llamado hipnozoito, puede permanecer meses
antes de iniciar la división asexual.
Dentro de los hepatocitos sucede la división asexual de
los parásitos cuyas formas se denominan merozoitos (10 000
para P. falciparum hasta 30 000 para P.
vivax) en esquizogonia hepática y su
agrupamiento se denomina esquizonte. Después de un
período de tiempo
variable (6-8 días para P. vivax, 9 días
para P. ovale, 12-16 días para P.
malariae, y 5-7 días para P. falciparum),
los merozoitos (4 000 a 5 000 por esporozoito). Los hepatocitos
se rompen cuando los esquizontes han alcanzado su madurez, con lo
que los merozoitos son liberados a la circulación e
invaden a los eritrocitos y se inicia así la fase
eritrocítica o esquizogonia hemática 8,
51.
Esta fase es responsable de la sintomatología dominante
del paludismo. El lapso de tiempo entre la picadura y la
aparición de los merozoitos en los eritrocitos se llama
período prepatente. Su duración depende de
la especie plasmodial: desde los 3-5 días en el caso de
P. falciparum hasta los 15 días para P.
malariae. Cuando el merozoito toca la superficie del
eritrocito lo invagina ligeramente; los organelos anteriores del
merozoito (las roptrias), descargan sustancias que juegan un
papel activo en el proceso de invasión y receptores
específicos en la superficie del eritrocito participan en
el reconocimiento inicial y la fijación a la membrana
eritrocitaria y luego la fusión
entre ambas.
Éste madura en su interior y comienza a dividir su
cromatina de manera asexuada (esquizogonia) creando en este caso
un esquizonte formado por un número de merozoitos
hemáticos (4 a 36 en 48-72 horas) predeterminado para cada
especie.
El número de merozoitos en el esquizonte
preeritrocítico se ha calculado de la siguiente forma:
• P. malariae: 2 000
• P. vivax: 10 000
• P. ovale: 15 000
• P. falciparum: 30 000 49
Los merozoitos son liberados por ruptura del eritrocito
infectado y van a infectar nuevos glóbulos rojos. Al
romperse, el eritrocito libera productos del
metabolismo
del parásito y del eritrocito mismo. La ruptura
simultánea de numerosos glóbulos rojos es
responsable de la sintomatología en general y del
paroxismo palúdico en particular.
Debido a que al inicio de la infección la ruptura de
los eritrocitos infectados no es sincrónica, la fiebre es
raramente intermitente siendo más bien continua.
Aparentemente, la fiebre juega un papel sincronizador en el
desarrollo del parásito. El incremento de la temperatura
mata a las formas más viejas dejando una población
parasitaria siempre más joven y sincrónica. Por lo
tanto, después de varios días de desarrollo
parasitario, el ciclo febril se vuelve periódico
(48 a 72 horas según la especie de parásito y si la
infección no es mixta). Sin embargo, algunos merozoitos
están regulados genéticamente para desarrollarse
como gametocitos, formas que crecen sin dividirse en menos de 2
semanas para P. falciparum, y en 2 a 3 días para
las demás especies a expensas de los cuales se
perpetúa el ciclo epidemiológico. Su evolución puede tener lugar
únicamente en el tubo digestivo de algunas especies de
mosquitos.
La fecundidad de Plasmodium es extraordinaria: de un
ooquineto se obtienen alrededor de 10 000 esporozoitos; cada
esporozoito puede dar lugar a 10-30 000 merozoitos; cada
merozoito puede dar lugar de 8-32 merozoitos (varias veces). Por
lo tanto, un ooquineto podría dar teóricamente
hasta un millar de nuevos parásitos 8, 19, 20.
Figura 2. Ciclo asexuado del Plasmodium
spp.
Bioquímica del
parásito
La biología y bioquímica
de Plasmodium son tópicos muy interesantes. La
información de estos campos son los
impactos que tienen una mayor influencia en el diseño
de nuevos fármacos antimaláricos.
En la mayoría de sus ciclos de vida en humanos, el
plasmodio habita en los glóbulos rojos. Dentro de los
eritrocitos, los parásitos se alimentan de la hemoglobina,
digieren la proteína y se libera el hemo. El evento
inicial es la endocitosis de la hemoglobina del huésped y
esta es transportada a la vacuola alimenticia del
parásito. Aquí es donde la porción proteica
(globina) es degradada por una serie de enzimas
proteolíticas. El hemo, el cual es liberado como un
producto de
degradación de la hemoglobina, como ferriprotoporfirina ??
o (FP), la cual no puede ser metabolizada por el parásito.
El hemo es tóxico para la mayoría de los sistemas
biológicos, debido a su capacidad de generar especies
reactivas de oxígeno
(ERO) a partir del oxígeno molecular. En la mayoría
de los organismos, el hemo es degradado a pigmento biliar; la
detoxificación del hemo es producto de la actividad de la
enzima hemo-polimerasa, la cual provoca la conversión de
FP en polímeros de β-hematina 19, 26. La
β-hematina no es tóxica debido a su insolubilidad en
agua a
ph
fisiológico o ácido, y se nota el color carmelita
oscuro del pigmento malárico o hemozoina.
El parásito de la malaria evade el sistema inmune, a
través de procesos de
continuas variaciones en proteínas
específicas, en este caso particular, en la
proteína de membrana del eritrocito (EMP-1) 6, 19.
Después de la infección de los eritrocitos, el
P. falciparum sintetiza EMP-1, el cual se presenta en la
superficie de estas células. Este EMP-1 le sirve a
la
célula infectada para unirse a otros eritrocitos que
viajen por el torrente sanguíneo hacia los diferentes
órganos. Debido a la presencia de esta proteína se
pudiera esperar que el sistema inmune detecte la presencia de la
infección. Pero, lo que sucede es que el parásito
posee alrededor de 150 genes que codifican para la
proteína EMP-1, con muy pocas diferencias entre ellas.
Estos nuevos mecanismos de variación de EMP-1, le permiten
al parásito escaparse de la destrucción del sistema
inmune 4, 19.
El Plasmodium sintetiza dihidrofolato por la
única ruta metabólica presente en los
microorganismos. El ácido p-amino-benzoico
(PABA), el cual se une a una pteridina para formar el
dihidropterato, gracias a la enzima dihidropterato sintetasa
(DPHS), la cual no está presente en los mamíferos. La conjugación del
dihidropterato con el glutamato forma dihidrofolato. En otro
orden, las células de los mamíferos obtienen el
dihidrofolato a través de la reducción del
ácido fólico que se obtiene por la dieta. Las
sulfonamidas y las sulfonas, que son fármacos inhibidores
de la DPHS, muestran selectividad tóxica contra el
parásito, y son relativamente seguros para los
humanos 4, 19.
El parásito de la malaria no es capaz de utilizar las
pirimidinas preformadas usando rutas metabólicas salvajes
como lo hacen las células de los mamíferos.
Además, el Plasmodio sintetiza pirimidinas de
novo. Una importante diana enzimática es la
dihidroorotato dihidrogenasa (DHOD), esta enzima cataliza la
transformación de dihidroorotato a orotato, dicha
sustancia es un intermediario en la ruta biosintética de
las pirimidinas. Varios compuestos con actividad
antimalárica como el Atovaquone, se ha demostrado que es
un inhibidor de DHOD. En la síntesis
de pirimidinas se necesita tetrahidrofolato como cofactor,
así que compuestos que inhiban la enzima dihidrofolato
reductasa (DHFR), y por lo tanto que supriman el suministro de
tetrahidrofolato, serán efectivos como
antimaláricos. Así por ejemplo, compuestos tales
como Pirimetamina y el metabolito activo del Proguanil
(Cicloguanil) que son inhibidores de la (DHFR), son agentes
antimaláricos efectivos 4, 19.
Los eritrocitos infectados por Plasmodium sufren
daños oxidativos; ya que el parásito causa una
significativa "oxidación" a la célula
huésped humana. La célula puede ser colocada bajo
estrés
oxidativo, por las formas oxidantes (ERO) generadas por el
parásito, y por el debilitamiento de los mecanismos de
defensa de la propia célula. También se incrementa
la formación de meta-hemoglobina 4, 19.
EPIDEMIOLOGÍA
Dependiendo del subtipo del Plasmodium, encontraremos
diferente distribución geográfica del mismo
63:
– P. falciparum: África, Nueva Guinea,
Haití.
– P. vivax: América Central e India.
– P. malariae: África subsahariana y sudeste
asiático.
– P. ovale: raro en África.
Según el índice de parasitemia, podemos
clasificar la geografía mundial
en:
– Áreas Hipoendémicas: en ellas,
menos de un 10% de la población se ve afectada.
– Áreas Mesoendémicas: entre un 11 y un
50% de afectación.
– Áreas Hiperendémicas: las cifras
alcanzan entre un 51 y un 75%.
– Áreas Holoendémicas: más de un
75%. En ellas, un ser humano puede ser picado por un mosquito
más de una vez al día 1. Es típica la
presencia de parásitos en sangre periférica sin
síntomas, y se asocia a anemia
crónica y secuestro
placentario.
Figura 3. Países donde la malaria es
endémica.
Tomado de: http://sararico.blogspot.com/
En las áreas hiper y holoendémicas, la
mortalidad infantil y en jóvenes es muy alta, pero los
adultos suelen ser asintomáticos. Estas personas
están siendo infectadas continuamente, por eso estas zonas
son consideradas de transmisión estable. Se genera
entonces, inmunidad específica.
En las áreas de hipo o mesoendemia, no se llega a
adquirir inmunidad. Por ello, la mortalidad en jóvenes es
baja, pero las infecciones son siempre sintomáticas,
incluso en adultos. Son las llamadas áreas de
transmisión inestable 2, 4.
Para la transmisión de la malaria se deben tener en
cuenta los denominados factores epidemiológicos primarios
y secundarios.
Primarios: son aquellos indispensables para la
transmisión de la enfermedad, como:
-Hombre o fuente de infección: en condiciones
naturales se considera al hombre enfermo como el foco de
infección, únicamente cuando lleva en su sangre los
gametocitos o formas sexuadas del parásito, con cierta
densidad
numérica y proporción similar de ambos sexos, para
que se produzca la infección de los mosquitos. P.
falciparum es el mejor productor de gametocitos.
-Vector: hembras de ciertas especies de mosquito del
genero
Anopheles (figura 4).
-Hombre susceptible o receptor: la susceptibilidad a
la infección malárica es variable de acuerdo a
ciertos factores, como inmunidad natural o adquirida, factores
genéticos, edad (los niños son más
susceptibles), ocupación y características
socioeconómicas, como migraciones o desplazamientos de
grupos humanos
hacia zonas endémicas, localización y tipo de
construcción de la vivienda, entre
otros.
Secundarios: son aquellos que ayudan a la
transmisión de la enfermedad, entre los que se
encuentran la altura sobre el nivel del mar, la temperatura,
las lluvias y la humedad atmosférica. Generalmente las
zonas tropicales con bajas alturas sobre el nivel del mar,
reúnen todos esos factores 23.
Modo de transmisión
El mecanismo de transmisión, en condiciones naturales,
se hace mediante los mosquitos vectores, pero también por
otros mecanismos menos frecuentes, como son: inoculación
directa de sangre con parásitos a través de la
placenta, por transfusión sanguínea,
accidentalmente por jeringas contaminadas o por transplante de
órganos. En estos casos sólo aparece el ciclo
eritrocítico, sin existir invasión previa al
hígado.
Figura 4. Hembra del mosquito
Anopheles.
Tomado de: http://sararico.blogspot.com/
Control de la malaria
Se hace a 3 niveles diferentes:
A nivel del hombre enfermo: el
tratamiento antimalárico oportuno es indispensable para
evitar que actúe como fuente de infección para los
mosquitos, se debe aislar el enfermo dentro de un toldillo para
evitar que sea picado por los vectores, fundamentalmente en zonas
endémicas.
A nivel del vector: aquí
existen mayores posibilidades de control, se pueden orientar de 4
maneras:
1. Ordenamiento del medio
ambiente: rellenos de charcas, desecación de pantanos
y drenaje de aguas estancadas, modificación de viviendas,
depósito de agua de consumo, uso
de mallas protectoras en las puertas y ventanas de habitaciones,
protección personal o de la
vivienda, cambios en los hábitos y costumbres mediante
la
educación sanitaria y la participación de la
comunidad.
2. Control
biológico: uso de peces
larvívoros (Gambusia y Poecilia), bacterias
(Bacillus, como el Thurigiensis y el Sphaericus),
hongos
(género Lagynidiun), parásitos
(nematodos, Romanomermis culicivorax), insectos
larvívoros (familias odonata y
hemíptera)
3. Barreras
biológicas: la presencia de animales
domésticos cercanos a las viviendas, por ejemplo
ganado.
4. Control
químico: utilización de insecticidas en las
paredes de las habitaciones (base de los programas de
control o erradicación de la malaria), por ejemplo:
organoclorados (elección), organofosforados, carbamatos,
piretroides sintéticos.
A nivel del receptor: como aspecto importante
se necesita que los fármacos no sustituyan las medidas
sencillas y baratas para evitar el paludismo. Debe hacerse la
protección de las personas expuestas a la infección
malárica, principalmente cuando viven o viajan a zonas
endémicas, esto es especialmente importante en
recién llegados, que no poseen inmunidad. Las medidas para
evitar las picaduras de mosquitos son: uso de repelentes
cutáneos, que se deben aplicar al atardecer o en la noche
que son los lapsos de mayor actividad de estos insectos; utilizar
ropas oscuras de mangas largas, uso de mosquiteros individuales,
impregnación de los toldillos con ciertos insecticidas
como deltametrina; aplicación de drogas
antimaláricas con fines profilácticos 23.
Otros métodos de
control
La técnica de los insectos estériles se
está perfilando como un posible método de
control de mosquitos. El progreso hacia transgénicos, o
genéticamente modificados, insectos sugieren que las
poblaciones de mosquitos silvestres podrían hacerse
resistentes a la malaria. La
investigación en el Imperial College de Londres
creó el primer mosquito transgénico paludismo, con
la primera especie de Plasmodium resistentes anunciado
por un equipo de la Case Western Reserve University en Ohio, en
2002. El éxito
de la sustitución de las poblaciones existentes con
poblaciones genéticamente modificadas, se basa en un
mecanismo de transmisión, como los elementos trasladables
para permitir mendelianos de la herencia de genes
de interés
66.
Fisiopatología
Hay una serie de signos
característicos del paludismo como son la fiebre, la
anemia y unas alteraciones metabólicas que conducen al
fracaso renal, pulmonar y coma. La fiebre está ocasionada
por la liberación de pirógenos endógenos de
los leucocitos que actúan en el hipotálamo,
causando la liberación de prostaglandinas que, a su vez,
estimulan los nervios simpáticos y contraen los vasos
sanguíneos disminuyendo la pérdida de calor y
acabando en el clásico rigor. Los glóbulos rojos
parasitados llevan menos oxígeno y se pueden adherir al
endotelio capilar produciendo anoxia y necrosis en distintos
órganos (bazo, hígado, riñón, tracto
digestivo, placenta y cerebro)
8.
Existen diversos factores que contribuyen parcialmente al
desarrollo de la anemia en la malaria, la cual puede ser leve y
desaparecer con el tratamiento y erradicación del
parásito o puede ser muy severa y contribuir de manera
definitiva al desarrollo de complicaciones graves y a la muerte 48,
51, 79. Los factores que inducen la anemia malárica se
pueden clasificar de manera general en dos grupos:
1. Factores que incrementan la destrucción
de glóbulos rojos.
Esta destrucción de glóbulos rojos existe tanto
en glóbulos rojos parasitados (GRP) como no parasitados
(GRNP).
a. Destrucción de GRP.
A pesar que durante la malaria los eritrocitos se lisan cuando
los parásitos completan su ciclo de crecimiento
intraeritrocítico al alcanzar el estado de
esquizonte maduro, un número no determinado de GRP por
formas inmaduras (anillos) pueden ser removidos de los GR por
células fagocíticas sin que los eritrocitos sufran
lisis 3, 41, 48. Los GRP también pueden ser fagocitados
por macrófagos luego de la opsonización por
inmunoglobulinas o factores del complemento. Otros mecanismos
menos definidos han sido involucrados, entre ellos se encuentra
la citotoxicidad mediada por anticuerpos y las células NK
51, 79.
b. Acortamiento de la vida media de los
eritrocitos.
Esto compromete tanto a los GRP como a los GRNP. En general,
esta hemólisis es un proceso que puede ocurrir tanto
intravascular «blackwater fever» como extravascular,
siendo esta última la forma predominante. La
manifestación principal de la hemólisis
intravascular consiste en la aparición súbita de
hemoglobina en la orina indicando hemólisis severa y es
predominante en infecciones por P. falciparum. La
hemólisis extravascular se produce sobre todo en el bazo y
está relacionada con alteraciones en la membrana
eritrocítica que inducen fagocitosis por parte de los
macrófagos o por unión de anticuerpos tipo IgM e
IgG.
c. Destrucción de GRNP.
Puede producirse por daño de
la membrana eritrocítica causado por la respuesta
inflamatoria inducida por Plasmodium, por daño
oxidativo generado por la producción de radicales libres
del oxígeno con exposición
de fosfatidilserinas modificadas y por disminución de la
elasticidad de la
membrana. Todas estas características ocasionan finalmente
un retiro prematuro de los GRNP por el bazo 1, 21, 48.
2. Factores que alteran la producción de
glóbulos rojos.
En la anemia relacionada con malaria se observa una inadecuada
respuesta eritropoyética con alteración en el
número de reticulocitos producidos, a pesar de encontrarse
niveles adecuados de hierro y
ácido fólico. Se ha observado una maduración
inadecuada de los precursores eritroides, los cuales presentan
alteraciones citoesqueléticas que conducen a una marcada
diseritropoyesis 1, 8, 48.
Existen múltiples mecanismos que pueden contribuir a la
producción de anemia durante la malaria; a pesar de ello,
los factores incriminados en la actualidad como la
disfunción medular y la destrucción de eritrocitos
no parasitados no explican a cabalidad esta complicación,
sugiriendo la presencia de mecanismos más complejos, de
índole molecular como alteración de receptores o
citoquinas, que expliquen estos hallazgos 14, 48, 53, 37,
60.
Por otro lado, es frecuente una trombocitopenia con
deficiencia en protrombina con los consiguientes defectos en la
coagulación. La hipoglucemia y acidosis
láctica pueden ocurrir ya que los hematíes
parasitados consumen más glucosa. El
potasio sérico sube durante la fiebre ante la
hemólisis y el bazo está aumentado por
invasión de sinusoides y venas centroglobulares por parte
de los hematíes parasitados, y es frecuente una ictericia
leve de origen doble (hemolítico y hepatocelular): el bazo
aumenta de tamaño y su cuantía depende del
número repetido de infecciones. En los
glomérulos renales se depositan complejos
autoinmunes que causan un síndrome agudo y reversible,
producido por depósitos de IgM, antígeno y
complemento, mientras que en el sistema nervioso central
se obstruyen los capilares con hematíes parasitados
produciendo la patología cerebral (formaciones en roseta y
extravasación de eritrocitos en la sustancia cerebral). En
los pulmones podemos encontrar edema, a veces
precipitado por sobrecarga de fluidos y, finalmente, en la
placenta la parasitación y el pigmento palúdico
están relacionados con el bajo peso al nacer y el aborto en
primigrávidas. En el cerebro, el bloqueo de
capilares y las lesiones necróticas en los tejidos son
causados por éxtasis de la circulación cerebral,
con glucólisis anaeróbica y acidosis
láctica. Ahora bien, la causa del coma en el paludismo
cerebral es desconocida y no debe atribuirse al edema cerebral
8, 51. La razón de la hipoxia y la consiguiente
disfunción cerebral es la adherencia de los
hematíes parasitados 8, 78. El edema
cerebral es consecuencia de la reacción
hiperérgica con vasculomielopatía que desencadenan
los antígenos plasmodiales. En cuanto a la resistencia
innata observada en algunos individuos, puede estar causada
por ciertos polimorfismos en los hematíes asociados a
distintas hemoglobinas (HbS, HbC y HbE), en patologías
referidas a la síntesis de cadenas de globina (a ?y
β?globinas), en las que hay alteración
enzimática en la síntesis de la
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa en las células
hemáticas y, por último, cuando no se realiza el
reconocimiento de los parásitos por ciertos receptores de
membrana de los eritrocitos o receptores del citoesqueleto (Duffy
negativos y ovalocitosis hereditaria, respectivamente).
Clínica
La principal característica del ataque palúdico
es la secuencia de escalofríos, fiebre,
sudación, hipotermia y relajación, alternando
con períodos asintomáticos. Esta secuencia se
repite según la duración del ciclo de
replicación del parásito en los glóbulos
rojos (terciana y cuartana).
El período prepatente se extiende desde que el
mosquito inocula esporozoitos en sangre periférica hasta
que se detectan formas asexuadas en sangre.
El período de incubación, desde la
infección hasta que aparece el primer signo
clínico, varía entre 9 y 30 días
según la especie de plasmodio. Se han encontrado casos de
aparición de síntomas a los seis días de la
infestación.
Un ataque primario está formado por varios
paroxismos palúdicos, en los que se observan las tres
etapas sucesivas. Recidiva o recaída es
una nueva aparición de la clínica y/o de la
parasitemia sin que exista una reinfección, después
de un tiempo superior al de la duración entre los
paroxismos periódicos de la infección primaria.
Si dicha recidiva es a corto plazo se denomina
recrudescencia, y recidiva propiamente dicha a la
aparición de síntomas a largo plazo, como
consecuencia de la liberación de formas hepáticas a
la circulación general (por P. vivax y P.
ovale). P. falciparum es la especie más
peligrosa de los plasmodios humanos. Su multiplicación en
los hematíes es elevada y esta esquizogonia puede
realizarse en los órganos internos. En pacientes
no-inmunes, el ataque primario puede ser fatal si no se trata a
tiempo. En el adulto inmune de un área endémica, la
clínica puede pasar desapercibida y, generalmente,
presentar el denominado "paludismo visceral evolutivo" (PVE) o
"síndrome de esplenomegalia tropical" (SET). La
sintomatología del PVE es crónica o subaguda, la
mayoría de las veces pasa desapercibida y viene asociada a
anemia con palidez, astenia, anorexia, en
ocasiones disnea, y edemas en miembros inferiores. El bazo
está hipertrofiado y sensible, la temperatura es variable
(³ 37,5 °C) con picos intermedios. Con tratamiento, su
curación es lenta pero muy eficaz.
Formas graves
a. Paludismo cerebral
Los signos clínicos son variados, pero en todos hay
pérdida parcial de la conciencia. Entre
los signos prodrómicos están la fiebre de 40 °C
y/o presencia de dolor de cabeza, somnolencia, delirio,
confusión. Puede haber cambios en el comportamiento
en las primeras fases y agitación, manía y
subsiguiente coma (cualquier paciente no inmune que muestre un
cambio en su
personalidad
debería ser tratado como paludismo cerebral). Los signos
son los de una encefalopatía.
b. Paludismo álgido
Es raro pero generalmente fatal. Es consecuencia de una
infección con colapso y fallo vascular periférico,
y se parece al shock quirúrgico; piel
pálida, fría y húmeda, unido a respiración superficial, pulso
rápido y débil y baja presión
sanguínea, junto a temperatura por debajo de lo normal,
son los signos más característicos.
Síndrome hepatorrenal: el paludismo por P.
falciparum grave es una de las causas de ictericia con fallo
renal. Un 50% de los pacientes tienen aumentada la urea en sangre
y los niveles de creatinina sérica, aunque la causa es
prerrenal ya que de éstos sólo del 5% al 10% tienen
un verdadero fallo renal. La causa es una necrosis tubular aguda
debida al daño en la perfusión renal, a causa de la
hipovolemia o la reducción en la microcirculación
renal. Durante el ataque grave, el individuo
puede imitar una disentería o una forma colérica de
diarrea, pero
es dudoso que el paludismo pueda causar una verdadera
disentería 8.
Malaria crónica
Existe gran confusión con este diagnóstico, pues
se identifica erróneamente como paludismo crónico a
varias entidades febriles presentes en personas procedentes de
zonas maláricas, que han sufrido la enfermedad o no. Se
considera que existe en casos de paludismo de larga
duración, causados por recaídas o recrudescencias
desencadenadas por: tratamientos insuficientes, cambios de
clima o
exposiciones al frío, alteración de la resistencia
individual por diferentes causas, como desnutrición, inmunodepresión,
operaciones
quirúrgicas
y enfermedades
debilitantes.
En las formas crónicas, los signos y síntomas se
presentan como en el ataque agudo inicial, pero algunos pacientes
tienen cuadros clínicos irregulares. El bazo, que al
comienzo de la infección puede no ser palpable, alcanza
gran tamaño; lo mismo sucede cuando hay varias
reinfecciones. El bazo es duro, frágil, poco doloroso y
está expuesto a rupturas espontáneas o
traumáticas, aunque en realidad rara vez ocurren. La
malaria crónica es en general benigna, aunque puede llevar
a debilitamiento y anemia progresiva.
Malaria en los niños
La enfermedad es más severa en los niños que en
los adultos. Son notorios la anorexia y los cambios de
comportamiento con gran irritabilidad y sueño irregular.
Puede presentarse cefalea intensa y en algunos casos
náuseas y vómitos, con dolor abdominal difuso. La
fiebre aparece súbitamente, precedida de escalofrío
o no. La duración de los paroxismos es irregular y
varía entre 2 y 12 horas. Cuando la temperatura es muy
alta, casi siempre aparecen convulsiones. Al descender la fiebre
viene el período de intensa sudación, y la
temperatura puede llegar a ser subnormal. La anemia aparece
pronto y existe una parasitemia marcada. Es común la
esplenomegalia dolorosa y la hepatomegalia poco notoria.
En las infecciones por P. falciparum, las
manifestaciones clínicas son bastante irregulares. La
fiebre es casi continua y en algunos casos existen
vómitos, ictericia y diarrea. Son más susceptibles
a las complicaciones severas, como la forma cerebral con delirio,
convulsiones y estado
comatoso. La mortalidad de la malaria cerebral en los
niños puede variar entre 10 y 40 %. La mayoría de
los que sobreviven no presentan secuelas neurológicas. Si
aparecen son: hemiparesia, ataxia cerebelar, ceguera cortical,
hipotonía severa, retardo mental o espasticidad. Estas
secuelas pueden mejorar espontáneamente después de
un tiempo. El compromiso renal y la fiebre biliosa
hemoglobinúrica son cuadros severos y llevan con
frecuencia a la muerte. Otras complicaciones menos comunes son
bronquitis y neumonitis. Las hemorragias espontáneas en
piel o tracto gastrointestinal son raras. Algunas veces se
observan hemorragias retinianas. En la infección por
P. malariae es característico el síndrome
nefrótico.
Malaria en el embarazo
La malaria por P. falciparum en el embarazo lleva
a una alta mortalidad del feto y, en
algunos casos, de la madre. Se ha hablado de un estado de
inmunodepresión en el embarazo, que favorece la
infección, pero no es claro el mecanismo. La enfermedad es
más severa en mujeres primigrávidas y no inmunes.
En la placenta, hay secuestro y desarrollo de los
parásitos con obstrucción de la
microcirculación e interferencia de la nutrición del feto.
La madre desarrolla con facilidad edema pulmonar
agudo e hipoglicemia. Puede ocurrir muerte fetal o parto
prematuro. Hay sufrimiento fetal, mal desarrollo y niños
con bajo peso al nacer. Es poco frecuente la malaria
congénita, aunque es posible el paso de los
parásitos a través de la barrera placentaria.
Al inicio del embarazo, la hiperpirexia y la malaria pueden
ser causas de aborto. En el
embarazo se desarrolla con más frecuencia malaria cerebral
y otras formas de malaria grave, con alta mortalidad. La
hipoglicemia puede llevar a bradicardia fetal y la hiperpirexia a
daño fetal. También está asociado a edema
pulmonar y hemorragias posparto. La anemia intensa o la
sobrecarga de líquidos pueden inducir al fallo
cardíaco agudo o edema pulmonar 49.
Diferencias entre
especies de Plasmodium
Plasmodium vivax: Esta especie está presente
en casi todas las zonas donde el paludismo es endémico y
su área de distribución se extiende a las regiones
templadas. La duración de su ciclo exoeritrocitario
primario varia de 12 a 21 días, en algunas cepas de 6 a 9
meses. Según la cepa, los elementos parasitarios
subsistentes en el hígado pueden permanecer más de
2 años y ser responsables de recaídas
esquizogónicas a distancia de la infestación. La
parasitemia raramente excede 2 parásitos en 100
glóbulos rojos, la esquizogonia eritrocitaria dura 48
horas, que corresponde al ritmo de la terciana de los accesos
intermitentes. P. vivax parasita sobre todo los
hematíes jóvenes (reticulocitos); el
hematíe-huésped es más grande que los
hematíes normales y contiene numerosos gránulos de
Schüffner que resultan de la degradación de la
hemoglobina y le dan un aspecto punteado. Las formas
intraeritrocitarias son grandes (llegan a ocupar hasta 2/3 partes
del eritrocito) y están provistas de movimientos ameboides
vivaces (es el porqué del nombre "vivax"); los esquizontes
presentan hasta 16 merozoitos, los gametocitos son redondos,
frecuentemente excéntricos y con pigmento abundante.
Plasmodium ovale: Es muy próximo de
P. vivax, con el cual fue confundido por mucho
tiempo. Está ampliamente distribuido en África
tropical y también se ha descrito en Asia y
Sudamérica. Su incubación varia de 15 días a
varios meses. La esquizogonia eritrocitaria dura 48 horas (Fiebre
terciana). P. ovale parasita los hematíes
jóvenes; el hematíe-huésped es de talla
grande, ovalado (es el porqué del nombre "ovale"), sus
bordes están recortados y contiene tempranamente numerosos
gránulos de Schüffner. El poliparasitismo es posible.
Los trofozoitos son ovalados, los esquizontes son irregulares y
tienen de 8 hasta 16 merozoitos.
Plasmodium malariae: Es menos frecuente que P.
vivax o P. falciparum y se encuentra principalmente
en zonas templadas y subtropicales. Su incubación dura
alrededor de 3 a 4 semanas y la preinvasión es
desapercibida. Las recaídas pueden sobrevenir durante por
lo menos 3 años, algunas veces hasta 20 años
y más. Este fenómeno sería debido a las
formas eritrocitarias latentes y se expresa en la ocasión
de una agresión, tal como una intervención
abdominal, en particular una esplenectomía y en general
cuando las defensas inmunológicas del huésped
bajan. La esquizogonia eritrocitaria de P. malariae dura
72 horas, lo que explica el ritmo de cuartana de los
accesos intermitentes. Parasita los hematíes viejos (1 a
2%) los que son de tamaño normal o retractado y
monocromático. Morfológicamente, P.
malariae está caracterizado por la disposición
en banda cuadrilátera o ecuatorial de los trofozoitos, con
esquizontes que presentan 8 merozoitos y con gametocitos
semejantes a los de P. vivax pero más
pequeños.
Plasmodium falciparum: es la especie más
temible y mortal. Se encuentra en las regiones tropicales y
subtropicales. El desarrollo de su ciclo en el mosquito necesita
una temperatura superior a los 18 °C, a esto se debe
su ausencia en las montañas tropicales y en las regiones
templadas. Su ciclo exoeritrocitario es el período
más corto, dura solamente de 7 a 15 días
en promedio, y no presenta reviviscencia esquizogónica. La
longevidad del parásito no pasa habitualmente de 2 meses,
más puede llegar a los 6 meses o un año. P.
falciparum parasita todos los hematíes, por esto
más del 10% de los glóbulos rojos pueden ser
parasitados. La esquizogonia eritrocitaria dura habitualmente 48
horas y se efectúa casi exclusivamente en los capilares
profundos. En el frotis de sangre se observa la presencia
uniforme de trofozoitos anulares (los esquizontes se encuentran
en capilares profundos y presentan hasta 16 merozoitos); el
poliparasitismo de un glóbulo rojo es frecuente. Los
gametocitos tienen la forma de banana o pequeña hoz (del
latino falx, falcis), a esto se debe el nombre de esta
especie 20.
Inmunidad
Inmunidad natural
En la especie humana, algunos grupos de población
poseen algún grado de resistencia natural a la malaria,
conferida por factores genéticos, tales como la
deficiencia de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa que confiere
cierta resistencia a P. falciparum. Las hemoglobinas
anormales, al interferir con la nutrición y crecimiento
del parásito, pueden crear resistencia a la
infección, como sucede en ciertos grupos negros africanos,
en infecciones por P. vivax por la presencia de la
hemoglobina E. Se sugiere que en el niño recién
nacido, la presencia de hemoglobina fetal forma parte en la
resistencia a la malaria, en los primeros meses de vida.
El grupo
sanguíneo Duffy es negativo en alta proporción de
los negros de África occidental y confiere resistencia a
infecciones por P. vivax, aunque son susceptibles a
otras especies de Plasmodium. Esto sugiere que
determinantes del grupo Duffy positivo pueden estar relacionados
con receptores del eritrocito para P. vivax.
Inmunidad adquirida
Esta inmunidad a la malaria se desarrolla por el
estímulo antigénico del parásito o sus
productos. En la infección malárica ocurre la
llamada premunición, que consiste en un estado inmune
mientras haya parásitos en el huésped, lo cual
protege contra la superinfección por la misma especie,
pero no contra la reinfección posterior. Según una
observación epidemiológica, los
habitantes de regiones hiperendémicas muestran una
susceptibilidad menor a la malaria, que quienes llegan por
primera vez a una zona palúdica. Esto muestra un efecto
protector en las personas que han estado expuestas a la
infección malárica por tiempo prolongado.
También se observa en zonas endémicas que el
paludismo es raro en las primeras semanas de vida de los
niños, debido a la inmunidad transferida por la madre.
La fagocitosis actúa como un mecanismo no
específico de defensa, en el cual el sistema
reticuloendotelial de todo el organismo (hígado, bazo,
médula ósea, etc.), fagocita parásitos,
glóbulos rojos parasitados y residuos metabólicos,
como el pigmento malárico. El bazo es indispensable en la
inmunidad celular y humoral de la malaria, la
esplenectomía disminuye los títulos de anticuerpo y
favorece la infección. En condiciones naturales, la
respuesta inmunológica está dirigida principalmente
contra las formas eritrocíticas, pero poco contra los
esporozoitos, formas preeritrocíticas y la primera
generación eritrocítica.
Se encuentra un aumento significativo de las inmunoglobulinas
G, M y A en pacientes infectados por P. vivax y P.
falciparum. El mecanismo básico de la inmunidad en la
malaria adquirida por el hombre,
corresponde serológicamente a un anticuerpo
específico asociado con la fracción IgG
49.
Las embarazadas, desarrollan una susceptibilidad única
en el caso de la infección por malaria. La cual es
conocida como "malaria materna", la cual es una entidad
clínica distinta, y causa muchas dificultades relacionadas
con el embarazo. Se incrementa el riesgo de aborto y el del parto
prematuro, puede ocurrir además retardo del crecimiento
fetal, anemia y niño con bajo peso al nacer. Se observa
que cuando la madre adquiere malaria durante el estado de
gestación aumenta en grandes dimensiones la mortalidad
tanto para la madre como para el párvulo. La mujer adulta
adquiere el mismo grado de inmunidad frente al parásito,
igual al de un joven adulto. Pero una vez que es embarazada esta
inmunidad adquirida disminuye marcadamente. Posteriormente con
los sucesivos embarazos, la pérdida de la inmunidad es
menos pronunciada 4.
Inmunidad pasiva
Existe la inmunidad pasiva recibida durante la vida fetal. Los
anticuerpos formados por la madre pasan la barrera placentaria y
pueden proteger al niño recién nacido, hasta los
tres primeros meses de edad. Se afirma que aunque la malaria
congénita es relativamente más frecuente en
niños recién nacidos de madres no inmunes, es
excepcional en aquellos de madres con alto grado de inmunidad, a
pesar de estar infectadas sus placentas con P.
falciparum. Se han demostrado títulos altos de
anticuerpos contra malaria en la sangre del cordón
umbilical de niños recién nacidos en zonas
endémicas 49.
Diagnóstico
Clínicamente la malaria puede confundirse con otras
enfermedades febriles, en especial cuando se presentan
complicaciones o cuadros clínicos atípicos. Entre
las enfermedades febriles que simulan un paludismo están:
fiebre amarilla, fiebre tifoidea y paratifoidea, abscesos
hepáticos, hepatitis, fiebre
recurrente, pielonefritis, brucelosis, tuberculosis,
dengue,
leishmaniosis visceral y procesos sépticos. Las
complicaciones pueden semejar otras enfermedades como meningitis,
septicemias, hepatitis fulminante, leptospirosis, fiebres
hemorrágicas, tripanosomosis y encefalitis viral
49.
Los métodos directos detectan al parásito:
a) por comprobación microscópica de sus
estadios hemáticos,
Desde 1880, cuando se identificó el parásito del
paludismo, se ha empleado la gota gruesa para su
diagnóstico, la cual permite analizar mayor
concentración de sangre, tiene una sensibilidad de 80% y
una especificidad 100% 10, 58 permite diferenciar las
especies de Plasmodium, las formas del parásito y
hacer el recuento de parásitos. Además, es un
método económico y fácil de realizar en
lugares donde se cuenta con microscopio de
luz
8.
En la sangre circulante se pueden encontrar todas las formas
del ciclo eritrocítico, los esquizontes de P.
falciparum solo entran a circular en casos graves de la
enfermedad. La gota gruesa permite visualizar mayor número
de parásitos, por la mayor cantidad de sangre que estudia.
El extendido facilita la observación del detalle
morfológico de los parásitos y su relación
con los eritrocitos; por lo tanto, permite confirmar con mayor
certeza la especie de Plasmodium. En parasitemias bajas
este examen puede ser negativo, mientras que la gota gruesa puede
ser positiva 49.
Figura 5: Características de las
especies de Plasmodium que afectan al hombre.
Sin embargo, por ser una prueba que depende del operador, en
ocasiones, la gota gruesa no detecta parasitemias bajas (entre
50-500 parásitos/&µl) 41, 58. Estos casos
de paludismo que se reportan como negativos retrasan el
tratamiento, y contribuyen a la presentación de
complicaciones y al aumento de la mortalidad. En zonas rurales
que carecen de recursos como
microscopios, personal experto e infraestructura
eléctrica, se limita su uso. Por lo anterior, se han
estimulado investigaciones
para el desarrollo de pruebas
rápidas de diagnóstico que detecten
antígenos de Plasmodium spp.
En 1989 se desarrolló un método conocido como
QBC, el cual utiliza tubos capilares recubiertos con naranja de
acridina y un anticoagulante. Después de separar las
células en una microcentrífuga, se hace la lectura
mediante un equipo con luz ultravioleta acoplado a un microscopio
común, en donde se identifican los parásitos por
fluorescencia 49.
b) por detección del ADN del
parásito (reacción en cadena de la polimerasa [PCR]
y uso de sondas [radiactivas o no]) 8, 33, 69.
En los laboratorios dotados de una mayor infraestructura se
realiza la técnica de PCR, que actualmente es el
método más sensible de detección ya que
permite determinar infecciones mixtas que pasarían
desapercibidas por otros métodos (aproximadamente el 15%).
El método está basado en la amplificación en
cadena de la subunidad pequeña del ADN ribosómico;
la secuencia de bases de este ADNr, del que existen miles de
copias en los genomas de los organismos eucariotas, es muy
similar en todos los organismos aunque hay regiones cuya
secuencia de bases es específica de cada plasmodio. Esta
dualidad "secuencias específicas/secuencias comunes"
permite el diseño de oligonucleótidos con diversos
niveles de especificidad (universales, con especificidad de
género, con especificidad de especie) y usarlos en un
sistema denominado "Multiplex PCR" que, en un único
proceso de amplificación, permite diferenciar las cuatro
especies que infectan al hombre por la diferenciación del
tamaño de los fragmentos obtenidos 8.
Los métodos basados en la detección de los
ácidos
nucleicos se clasifican en dos categorías:
hibridación del ADN o del ARN marcado, cuya sensibilidad
se puede aumentar mediante la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR). Durante los últimos años se han
obtenido y probado varias sondas específicas de ADN y ARN,
principalmente para la detección de P. falciparum
y en menor grado de P. vivax. Se ha podido comprobar que
los métodos resultantes son muy específicos, con
niveles de detección mínimos de 2 a 500
parásitos/µl de sangre. Las sondas no radiomarcadas,
aunque marginalmente menos sensibles que las marcadas
radioactivamente, se conservan durante más tiempo y son
más fáciles de almacenar y manipular.
En varios estudios se ha comprobado que las pruebas basadas en
la reacción en cadena de la polimerasa, llegan a detectar
hasta un parásito/µl de sangre. Se han ideado
métodos que permiten la detección específica
de todas las especies de Plasmodium que afectan al
hombre.
Todos los métodos basados en la detección de
ácidos nucleicos presentan al menos una de las siguientes
desventajas:
Los preparados con ADN y ARN requieren una
manipulación complicada con solventes peligrosos.Se necesita equipamiento sofisticado para la
hibridación y la detección de los
híbridos, así como para la amplificación
mediante PCR y la detección del producto
amplificado.Las técnicas son lentas, en algunos casos tardan 24
horas en producir un resultado.Prácticamente ninguna técnica puede
distinguir entre las formas sexuadas y asexuadas.La cuantificación exacta es difícil. En la
mayoría de los casos, la ventaja principal de las
técnicas de PCR es la capacidad para detectar e
identificar las infecciones de bajo grado con exactitud y
fiabilidad 49.
c) por el uso de ensayos de
captura de ciertos antígenos del parásito
(por ejemplo proteína rica en histidina- HRP-2) de
P. falciparum (Para- Shight®F) 8, 39.
En la actualidad se dispone de una prueba específica
para la detección de P. falciparum, basada en la
detección inmunoenzimática de la proteína
II, rica en el aminoácido histidina. Se ha acumulado
considerable experiencia en el uso de esta técnica, que ha
sido empleada para el diagnóstico de la malaria en ensayos
con más de 8 000 pacientes en Brasil, Francia,
India, Kenya, Indonesia, Sri Lanka, Tanzania, Tailandia y
Venezuela. En
estos estudios se pudo comprobar que la prueba es rápida y
sencilla, con especificidad y valores
predictivos positivos y negativos de alrededor de 90 %. Se pueden
realizar varias pruebas al mismo tiempo y el resultado se obtiene
en 10 min. El personal puede ser relativamente poco
especializado, pues para su realización y lectura no
requiere gran capacitación y se puede hacer en
condiciones de campo, ya que no necesita equipamiento ni tampoco
electricidad.
Las limitaciones principales de esta prueba son las
siguientes:
Es específica solamente para P.
falciparum.No permite la cuantificación parasitaria.
Pueden obtenerse resultados positivos durante algunos
días después de haberse eliminado el
parásito del organismo, debido a la presencia del
antígeno circulante residual.Detecta gametocitos inmaduros, pero no los maduros.
El costo de la prueba es de $1,50 USD por
determinación.
No obstante lo anteriormente señalado, y de acuerdo con
la estabilidad, reproducibilidad y la sencillez de la
realización, debe considerarse la posibilidad de
ampliación de su uso en lugares donde las condiciones
epidemiológicas y operativas y los recursos disponibles lo
justifiquen 49.
Los métodos indirectos pueden ser por:
a) detección de la actividad de varias enzimas del
parasito en sangre (lactato deshidrogenasa)
También en infecciones por P. falciparum, se
ha observado una correlación de la valoración de la
actividad de la deshidrogenasa láctica específica
de los parásitos, con la parasitemia. Los estudios
iniciales indicaron una baja especificidad y sensibilidad en
comparación con la gota gruesa. Actualmente se
están usando anticuerpos monoclonales contra la
deshidrogenasa láctica específica de los
parásitos, y se desarrolló una prueba
también con tira reactiva, cuya especificidad y
sensibilidad son bastante altas 49.
b) por detección del título de anticuerpos
mediante reacciones sexológicas 8, 57
Se han utilizado diversas reacciones para demostrar la
presencia de anticuerpos, entre las que se citan la
fijación de complemento, hemaglutinación indirecta,
inmunofluorescencia indirecta y procedimientos
inmunoenzimáticos como el ELISA. La fuente de
obtención del material antigénico es proporcionada
por los cultivos in vitro fundamentalmente,
parásitos circulantes mantenidos en animales de
experimentación y, además, por parásitos de
sangre de enfermos muy parasitados 49.
Posteriormente, se desarrolló la prueba ICT
Pf, también conocida como MalaQuick®, que
utiliza un anticuerpo monoclonal para detectar el antígeno
HRP II y diagnosticar las infecciones por P. falciparum
6, 30, 58.
Luego se desarrollaron las pruebas de diagnóstico
rápido de segunda generación, capaces de detectar
además las infecciones por P. vivax, como
OptiMAL®, que se basa en la detección de la
proteína lactato deshidrogenasa específica de
especie. Ella ha mostrado que su valor
diagnóstico varía, con valores de sensibilidad para
P. falciparum entre 40,0% y 98,1% y de especificidad
entre 96% y 99,7% 37,60, 50, 54 y para P. vivax
sensibilidad entre 60% y 97% y la especificidad entre 89% y 100%
37, 41, 58, 60, 50, 54 , mostrando resultados
contradictorios en cuanto a su posible utilización. La
prueba ha mostrado una baja sensibilidad (44%) cuando la
parasitemia es menor de 500 parásitos/&µl 41,
58,.
Una de las técnicas
más recientes de diagnóstico rápido es la
prueba inmunocromatográfica de sangre total (ICT P.
falciparum/P. vivax) Binax NOW® malaria ICT
Pf/Pv, la cual se basa en la detección de los
antígenos HRP-II y panmalárico 60. Estos dos
son capturados por anticuerpos monoclonales de tipo IgM; la
HRP-II es una proteína que se expresa en la membrana del
eritrocito infectado con P. falciparum y se libera a
partir de las formas asexuales y de los gametocitos
jóvenes 58, 72 y el antígeno
panmalárico o aldolasa específica de
parásito, es producido por las cuatro especies del
Plasmodium que infectan al hombre (P. vivax, P.
falciparum, P. ovale y P. malariae) 58, 74.
Una de las aplicaciones que se le ha atribuido a la prueba ICT
Pf/pv, es la detección de antígenos del
parásito cuando hay un secuestro del mismo, que dificulta
su diagnóstico en sangre periférica; por ejemplo,
en el caso de secuestro de parásitos en la placenta de
mujeres embarazadas 46, 55, 58.
Entre las desventajas de la prueba ICT Pf/Pv
está la incapacidad para identificar infecciones mixtas y
diagnosticar paludismo por especies diferentes a P.
falciparum y P. vivax, y no poder ser
utilizada para seguimiento de la respuesta al tratamiento, porque
sigue siendo positiva por la persistencia de los antígenos
aun después de la desaparición de los
parásitos. También, ha mostrado resultados falsos
positivos con sólo la presencia de gametocitos de P.
falciparum y reacciones cruzadas con factor reumatoideo y
ANAS, (26%) 40. Por tanto, estos dos aspectos deben
considerarse en la interpretación de resultados positivos con
la prueba ICT Pf/Pv.
Tratamiento
El tratamiento ha sido posible durante muchos años
gracias a la existencia de un número restringido de
fármacos presentando cada uno de ellos una serie de
limitaciones de tipo farmacológico aunque el problema mas
acuciante de carácter reciente es la aparición de
resistencias y
a ello se debe en parte la progresión actual de la
enfermedad 23, 34, 41. Los fármacos de mayor
utilización como son la cloroquina y la asociación
de sulfadoxina y pirimetamina presentan beneficios limitados y en
determinados casos son de una eficacia cuestionable debido a los
fenómenos de resistencia 19, 24, 82.
El advenimiento del proyecto genoma
junto con el
conocimiento cada vez mayor del mecanismo de acción de
ciertos fármacos y de las bases moleculares de la
resistencia constituyen el punto de partida para
identificación de nuevos compuestos 31. El análisis comparado del proyecto genoma ha
dado lugar a información esencial en relación a
procesos metabólicos específicos, la
diferenciación, la invasión celular, la
patogenicidad, etc. todo ello utilizable en el diseño de
nuevos fármacos 29, 34, 59 .
En relación con las estrategias
utilizadas en la identificación de nuevos compuestos
aplicables al control de la malaria existen dos tendencias
actuales:
1. Por una parte se están utilizando combinaciones
nuevas de fármacos ya conocidos o derivados de clases de
compuestos de eficacia reconocida con el fin de generar
análogos que sean activos incluso
frente a cepas resistentes.
2. En segundo lugar, se han identificado una serie de
potenciales dianas terapéuticas, esenciales para la
viabilidad que resultan del conocimiento
del parásito, y que desde una perspectiva "racional" se
estudian para desarrollar inhibidores específicos a partir
de información funcional y estructural. Ambas estrategias
están generando un conjunto de moléculas
prometedoras que unido a la existencia de iniciativas a escala mundial
para financiar estudios destinados al desarrollo de nuevos
compuestos (Medicines for Malaria Venture, The Bill and Melinda
Gates Foundation) abren la posibilidad de que en un futuro
próximo se dispongan de nuevos agentes
quimioterapéuticos para controlar la enfermedad
Clasificación de los fármacos
antipalúdicos
Los antipalúdicos se dividen en dependencia de la etapa
del parásito que atacan y el fin clínico
correspondiente.
Esquizonticidas tisulares utilizados en la profilaxis
causal:
Son fármacos que actúan contra las formas
hísticas primarias de plasmodios en hígado, que en
un mes o menos inician la etapa eritrocítica de la
infección. Evitan la maduración de los esquizontes
hepáticos en el ciclo pre-eritrocitico, ejemplo:
cloroguanida (pro-guanil) utilizado para la profilaxis causal del
paludismo por P. f alciparum.
Esquizonticidas tisulares utilizados para evitar
recaídas:
Los fármacos actúan en las formas
hísticas latentes de P. vivax y P. ovale que
persisten después de que pasaron a la circulación
las formas hísticas primarias. Las formas hísticas
latentes producen el paludismo recidivante o recaídas,
meses o años después de la infección
inicial. La primaquina es el fármaco prototipo reservado
para evitar recaídas.
Esquizonticidas hemáticos utilizados en la
curación clínica y la supresión:
Actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los
parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia
eritrocítica y así terminar los ataques
clínicos (cura clínica). Los medicamentos en
cuestión pueden dividirse en dos grupos. Los
esquizonticidas hemáticos de acción rápida,
incluyen los clásicos alcaloides antipalúdicos
como: cloroquina, quinina y sus derivados similares, quinidina,
mefloquina, holofantrina, y los esquizonticidas hemáticos
menos eficaces y de acción más lenta, está
la pirimetamina, cloroguanida y antibióticos
antipalúdicos, estos preparados más a menudo se
utilizan junto con equivalentes de acción más
rápida.
Gametocidas:
Actúan contra las formas eritrocíticas sexuales
de los plasmodios y así evitan la transmisión del
paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen
actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P.
malariae, en tanto que la primaquina tiene actividad
especialmente potente contra P. falciparum.
Los antipalúdicos rara vez se utilizan en seres humanos
solo por sus acciones
gametocidas.
Esporonticidas:
Evitan o inhiben la formación de oocistos y
esporozoitos palúdicos en mosquitos infectados, un ejemplo
es la cloroquina. Los antipalúdicos no se utilizan en
seres humanos para este fin 23.
Fármacos antimaláricos de uso
tradicional
Entre los fármacos de uso extendido para el tratamiento
de la malaria y atendiendo a su mecanismo de acción se
encuentran, a grandes rasgos, los que actúan a nivel de la
destoxificación del grupo hemo (cloroquina y derivados y
los endoperóxidos como la artemisina) o los que
interfieren con el metabolismo del ácido fólico
(sulfamidas y la pirimetamina).
Cloroquina
La cloroquina es miembro de una gran serie de
4-aminoquinolinas, y tuvo un impacto positivo en la salud humana.
Dicho compuesto fue sintetizado en 1934. Con el estallido de
la Segunda Guerra
Mundial, este compuesto se usó en gran escala con el
fin de obtener un tratamiento eficaz para la agresiva
infección. Después de varias décadas de uso
como terapia de primera línea y agente
profiláctico, todavía se utiliza en muchas partes
del mundo, con muy buenos resultados que avalan su empleo 4,
35.
Mecanismo de acción:
Después de la digestión de la hemoglobina, el
hemo es liberado como FP, la cual induce la hemólisis de
los eritrocitos. La lisis de los parásitos
maláricos, ha sido sugerida como el supuesto receptor de
la cloroquina 48. La FP es detoxificada por el
parásito a través de la conversión de esta a
hemozoina, el cual es un producto no tóxico. El complejo
FP-cloroquina es tóxico a la célula. Por demora en
el secuestro de FP, la cloroquina puede permitir tanto a la FP,
como al complejo formado entre ellas ejercer efectos
tóxicos 25. El complejo FP-cloroquina, promueve
fuertemente la peroxidación de los fosfolípidos
anclados a la membrana, lo cual puede sugerir una ruta
alternativa para provocar la destrucción del
parásito 71.
En 1962 Slater y Cerami, reportaron la identificación
de la enzima hemo-polimerasa del P. falciparum, que
cataliza la transformación del hemo a hemozoina 68.
La cloroquina y un número de estructuras
relatadas como agentes antimaláricos, inhiben la actividad
de esta enzima. La hemo-polimerasa está presente en la
fracción insoluble de los eritrocitos infectados y no se
encuentra en los eritrocitos normales 16. El tratamiento
con cloroquina, reduce la actividad de la enzima en un 80%, sin
inhibir la liberación del hemo. Por tanto, si no ocurre
polimerización, no hay hemozoina y el hemo se acumula y
entonces aumenta la toxicidad para el parásito. Este
experimento anterior se realizó en ratones parasitados,
que fueron tratados con
cloroquina 4, 17.
En la especie de P. falciparum se ha mostrado
resistencia a la cloroquina, la cual esta relacionada mediante la
expulsión de esta por una bomba celular. Este proceso
requiere de energía, la cual proviene de la
hidrólisis del ATP 44. Además, la
resistencia a la cloroquina parece estar ligada también a
un defecto en el mecanismo de captación de esta 77
Con el fin de resolver este problema, se descubrió que
había fármacos que revertían la resistencia.
Entre estos se encuentra el verapamilo, el cual es un bloqueador
del canal de calcio. El sitio de la sensibilidad del "target" del
verapamilo en el parásito resistente no es conocido.
También están en la lista de estos reversores de la
resistencia el Ketotifeno, Ciproheptadina, Fluoxetina y
antidepresivos tricíclicos como la Desipramina
4.
El gen implicado en la resistencia a las múltiples
fármacos, en el P. falciparum, ha sido
identificado con el nombre de (pfMDR1) 28. El gen pfMDR1,
es miembro de un grupo de genes que codifican para
moléculas transportadoras, tales como la
glicoproteína P (Glico-P). Estas proteínas
actúan como bombas celulares
disminuyendo la concentración citosólica del
fármaco.
Aplicaciones terapéuticas: La cloroquina es muy eficaz
contra las formas eritrocíticas de P. vivax,
P. ovale, P. malariae y cepas de P.
falciparum sensibles a ella. Ejerce actividad contra
gametocitos de las tres primeras especies, pero no con las de
P. falciparum. El fármaco es inactivo contra las
formas tisulares latentes de P. vivax o P.
ovale, y no elimina las infecciones por dichas especies. Es
el fármaco antimalárico que más se usa en el
mundo, aunque su aplicación está disminuyendo por
la aparición de cepas de P. falciparum
resistente. Es mucho mejor que la quinina, puesto que es
más potente y menos tóxico, y como fármaco
supresor solo es necesaria su administración una vez por semana
29.
La cloroquina no tiene valor como profiláctico ni
curativo definitivo en la malaria por P. vivax, ni la
malaria provocada por P. ovale en humanos, pero si es
altamente eficaz en la profilaxis y cura de la infección
por P. malariae y cepas sensibles de P.
falciparum que aún subsisten en Sur América
y el Medio Oriente. El fármaco controla rápidamente
los síntomas clínicos y la parasitemia de los
ataques agudos.
Reacciones adversas: Pueden presentarse reacciones adversas
tales como hipotensión y toxicidad cardiovascular, las
cuales se han mostrado en niños tratados con inyecciones
intramusculares. Otra manifestación es disturbios en la
conducción cardiaca, especialmente cuando el tratamiento
con el fármaco es muy extenso 12.
2.8.3 Mefloquina
Historia: En 1963, el programa de
investigación de la malaria fue
restablecido en el Instituto de Investigaciones Militares Walter
Reed, con el objetivo de
obtener nuevos fármacos prometedores para combatir a la
cepas de P. falciparum resistentes, que surgían
con gran frecuencia. Entre muchas de las 4-quinolina-metanoles
estudiados con base en su semejanza estructural con la quinina,
se advirtió que la mefloquina, era un compuesto inocuo y
muy eficaz contra cepas de P. falciparum resistentes
4, 35.
Mecanismo de acción: La hipótesis de la base débil de la
cloroquina (extensiva también a la mefloquina), actuando
por incremento del pH de la vacuola alimentaria del
parásito. El otro modo de acción esta relacionado
con la posibilidad de la mefloquina para interrumpir la capacidad
del parásito de detoxificar el hemo, aunque esta actividad
no está bien demostrada. Basado en cambios
ultraestructurales observados in vitro, la vacuola
alimentaria del parásito es la diana primaria de
acción de la mefloquina. Además la mefloquina
muestra una alta afinidad por el hemo libre 4.
Aplicaciones terapéuticas: La mefloquina es el
único antimalárico, que es recomendado para ser
usado como agente profiláctico. En viajeros y personas que
tengan riesgos de
haber estado expuestos a P. falciparum resistente, la
mefloquina es el compuesto de elección 4. Con el
sentido de retardar la resistencia a la cloroquina, se ha unido
la mefloquina a otros medicamentos, pero al final siempre se
vuelve a generar la resistencia. Las combinaciones más
exitosas son las formadas por artesunato/mefloquina 61 y
artemeter/mefloquina 43.
Reacciones adversas: Se pueden presentar vómitos,
discinesia, náuseas, anorexia y malestar general
73.
2.8.4 Halofantrina
Historia: El programa de quimioterapia de la segunda guerra
mundial, identificó originalmente la actividad
antimalárica de los fenantrenometanoles, al estudiar
compuestos que poseían estructura
similar a la quinina. La halofantrina o (WR 171,669), fue
sintetizada por Colwell 18 y es el tercer compuesto
perteneciente a la familia de
los fenantrenometanoles. Se utiliza más bien como
sustancia alternativa de la quinina y la mefloquina, para
combatir la malaria aguda, causada por cepas de P.
falciparum, resistente a varios fármacos
35.
Mecanismo de acción: Existen estudios que sugieren que
la halofantrina interactúa con el hemo, de forma muy
similar a como lo hace la cloroquina 11, aunque
también causa daño mitocondrial. Además, su
principal acción es inhibir la bomba de protones presente
en la célula huésped del parásito. Ejerce su
acción también inhibiendo el flujo de protones
dependiente de glucosa, en eritrocitos infectados por la especie
de P. berghei. Conjuntamente, la halofantrina es
un poderoso inhibidor selectivo de la subunidad catalítica
del AMP-cíclico dependiente de proteína-quinasa
4.
Aplicaciones terapéuticas: Los ensayos clínicos
que se le han realizado a la halofantrina demuestran la eficiencia del
fármaco contra especies de P. falciparum,
resistente a varios medicamentos; asimismo es eficaz contra
P. vivax, y en muy pocos casos de P. malariae y
P. ovale, lográndose buenos resultados. Los
parásitos más maduros son particularmente
vulnerables a su acción.
Reacciones adversas: Las reacciones adversas que más se
han presentado son: dolor abdominal, prurito, vómitos,
diarrea, dolor de cabeza y rash 4.
2.8.5 Primaquina
Historia: La actividad plasmocida del azul de metileno, la
cual fue descubierta por Erlich en 1891, se aprovechó
posteriormente para sintetizar fármacos
antimaláricos del tipo 8-aminoquinolínicos
35. El fármaco que se usó como prototipo fue
la pamaquina (plasmocina), la que se introdujo en 1925 cuya
acción fundamental es su capacidad de evitar la malaria
por recaídas. Producto de su toxicidad el uso de la
pamaquina declinó, y se buscaron entonces nuevos
compuestos menos dañinos. Es entonces que surge la
primaquina, este ha sido el fármaco de mayor uso de todos
los derivados 8-aminoquinolínicos
4.
Mecanismo de acción: No se cuenta en la actualidad con
métodos que permitan cultivar in vitro el P.
vivax, y por tanto se conoce muy poco acerca del mecanismo
de acción de estos compuestos. Sobre todo, la
explicación de por qué son mucho más activas
contra las formas tisulares y los gametos, y no así, con
las formas eritrocíticas asexuadas de los plasmodios. La
primaquina puede transformarse en una especie electrófila,
que actúa como mediador de oxido-reducción. Esta
propiedad tal
vez contribuya a los efectos antimaláricos, ya que genera
especies de oxígeno reactivas, o puede interferir en el
transporte
electrónico dentro del parásito
35.
Aplicaciones terapéuticas: La primaquina se utiliza
más bien para tratar la malaria recidivante producida por
las especies de P. vivax y P. ovale, aunque
también es efectiva en las etapas tisulares del P.
falciparum. No obstante, es inefectivo en sus fases
eritrocíticas, por lo que no se utiliza
clínicamente para atacar la malaria que esta especie
genera. Las 8-aminoquinolinas poseen notable efecto gametocida
frente a las cuatro especies plasmódicas, y en particular
tiene buena actividad contra el P. falciparum. La
primaquina debe administrarse con un esquizonticida
eritrocítico, por lo general se combina con cloroquina,
para eliminar las etapas de dichos plasmodios que ocurren en los
glóbulos rojos. Con esta asociación se evita que
surja resistencia al fármaco. La actividad
profiláctica de la primaquina es bien conocida, pero
debido a su toxicidad es poco aceptada 4, 35.
Reacciones adversas: Se observa hemólisis en personas
que tienen deficiencia de la enzima G6PD. La conversión de
la hemoglobina en metahemoglobina, es otro fenómeno
desfavorable que puede ocurrir. También se han reportado
otras reacciones como anorexia, náusea,
cianosis, dolor epigástrico, dolor abdominal, calambres,
malestar, orina oscura, vómitos y dolor vagal en el pecho.
Además la primaquina induce mutaciones en los fetos,
según estudios realizados 27.
Antifolatos
Proguanil y Cloroproguanil
Historia: La cloroguanida (Paludrine), conocida
comúnmente como proguanil, es un derivado de la biguanida
que se sintetizó en 1945 en Inglaterra. El
proguanil fue el compuesto más activo de los ensayados
perteneciente a esta familia. La
investigación de estos agentes permitió sintetizar
posteriormente otros compuestos como la pirimetamina
35.
Mecanismo de acción: La actividad antimalárica
del proguanil reside en su metabolito ciclisado: el cicloguanil
87.
La enzima que efectúa la conversión de proguanil
a cicloguanil es la citocromo P-450. El proguanil actúa
mimetizando el dihidrofolato, y de esta forma inhibe la enzima
DHFR del parásito, provocando el bloqueo de la
síntesis de DNA y el agotamiento de los cofactores
folatos. El plasmodio requiere el tetrahidrofolato como
cofactor, para sintetizar las pirimidinas de novo debido
a que los parásitos no tienen una ruta metabólica
para sintetizar las pirimidinas. La unión del
fármaco a la enzima del parásito es cien veces
mayor, que la observada en los mamíferos. Los
parásitos muestran también resistencia al
proguanil, esto es debido a una mutación en la
proteína de la DHFR, y por consiguiente se reduce la
afinidad por el sustrato normal y por el inhibidor. Cuando se
manifiesta este tipo de resistencia, una de las formas de
combatirla es utilizar sulfonamidas y sulfonas. Dichos compuestos
son inhibidores de la enzima dihidropterato sintetasa (DPHS) y
disminuyen la disponibilidad de dihidrofolato. Por esta
razón es usual combinar los inhibidores de las enzimas
DHFR y DPHS, y así aprovechar el sinergismo que se
establece. Dicha terapia es utilizada en el tratamiento
profiláctico 4.
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